anthistamin,golongan dan turunannya

ANTIHISTAMIN,GOLONGAN DAN TURUNANNYA

Antihistamin merupakan obat antialergi yang bekerja dengan menghambat pengelepasan histamin. Namun, meskipun penggunaannya aman antihistamin generasi pertama sering menimbulkan efek samping berupa sedasi yang menyebabkan rasa kantuk & penurunan daya tangkap. Hal ini tentunya sangat mengganggu aktivitas sahri-hari.

Antihistamin merupakan jenis obat yang dapat dipakai untuk mengatasi berbagai macam jenis alergi. Misalnya, alergi pada makanan, serbuk sari serta serangga, alergi kulit, alergi mata dan lainnya. Obat ini hanya bisa mengurangi reaksi yang ditimbulkan oleh alergi. Antihistamin tidak dapat membebaskan Anda dari jeratan alergi yang telah mendarah daging di tubuh

MACAM-MACAM ANTIHISTAMIN

1.  Antihistamin (AH1) non sedatif.

a.    Terfenidin
           Merupakan suatu derivat piperidin, struktur kimia. Terfenidin diabsorbsi sangat cepat dan mencapai kadar puncak setelah 1-2 jam pemberian. Mempunyai mula kerja yang cepat dan lama kerja panjang. Obat ini cepat dimetabolisme dan didistribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Terfenidin diekskresi melalui faeces (60%) dan urine (40%). Waktu paruh 16-23 jam. Efek maksimum telah terlihat sekitar 3-4 jam dan bertahan selama 8 jam setelah pemberian. Dosis 60 mg diberikan 2 X sehari.

b.     Astemizol 
            Merupakan derivat piperidin yang dihubungkan dengan cincin benzimidazol, struktur kimia. Astemizol pada pemberian oral kadar puncak dalam darah akandicapai setelah 1 jam pemberian. Mula kerja lambat, lama kerja panjang. Waktu paruh 18-20 hari. Di metabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan tidak aktif dan di distriibusi luas keberbagai jaringan tubuh. Metabolitnya diekskresi sangat lambat, terdapat dalam faeses 54% sampai 73% dalam waktu 14 hari. Ginjal bukan alat ekskresi utama dalam 14 hari hanya ditemukan sekitar 6% obat ini dalam urine. Terikat dengan protein plasma sekitar 96%.

c.    Mequitazin
            Merupakan suatu derivat fenotiazin, struktur kimia lihat Gbr.1. Absorbsinya cepat pada pemberian oral, kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 6 jam pemberian. Waktu paruh 18 jam, Onset of action cepat, duration of action lama. Dosis 5 mg 2 X sehari atau 10 mg 1 X sehari (malam hari).

d.    Loratadin 
            Adalah suatu derivat azatadin, Penambahan atom C1 meninggikan potensi dan lama kerja obat loratadin. Absorbsinya cepat. Kadar puncak dicapai setelah 1 jam pemberian. Waktu paruh 8-11 jam, mula kerja sangat cepat dan lama kerja adalah panjang. Waktu paruh descarboethoxy-loratadin 18-24 jam. Pada pemberian 40 mg satu kali sehari selama 10 hari ternyata mendapatkan kadar puncak dan waktu yang diperlukan tidak banyak berbeda setiap harinya hal ini menunjukkan bahwa tidak ada kumulasi, obat ini di distribusi luas ke berbagai jaringan tubuh. Matabolitnya yaitu descarboetboxy-loratadin (DCL) bersifat aktif
secara farmakologi clan juga tidak ada kumulasi. Loratadin dibiotransformasi dengan cepat di dalam hati dan di ekskresi 40% di dalam urine dan 40% melalui empedu. Pada waktu ada gangguan fiungsi hati waktu paruh memanjang. Dosis yang dianjurkan adalah 10 mg 1 X sehari.

2.    Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya terhadap reseptor histamin.

a.  Antagonis Reseptor Histamin H1

Secara klinis digunakan untuk mengobati alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

b.  Antagonis Reseptor Histamin H2

Reseptor histamin H2 ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung. Dengan demikian antagonis reseptor H2 (antihistamin H2) dapat digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.

c.  Antagonis Reseptor Histamin H3

Antagonis H3 memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

d.  Antagonis Reseptor Histamin H4

Memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik. Contohnya adalah tioperamida.Beberapa obat lainnya juga memiliki khasiat antihistamin. Contohnya adalah obat antidepresan trisiklik dan antipsikotik. Prometazina adalah obat yang awalnya ditujukan sebagai antipsikotik, namun kini digunakan sebagai antihistamin.
Senyawa-senyawa lain seperti cromoglicate dan nedocromil, mampu mencegah penglepasan histamin dengan cara menstabilkan sel mast, sehingga mencegah degranulasinya.

Penggolongan obat antihistamin menurut struktur kimia :

1. Derivat etanolamin

a. Difendihidramin memunyai daya anti kolinergis dan sedatif yang kuat juga bersifat spasmolitis, antiemetis dan antivertigo(antipusing).

a.a. orfenadrin memiliki daya antikolenergis dan sedtif yang ringan.

a.b. dimenhidrinat digunakan untuk mabuk jalan dan muntah karena hamil.

a.c. klorfenoksamin sebagai obat tambahan pada terapi penyakit parkinson.

b. klemastin memiliki efek antihistamin yang amat kuat mulai bekerja nya cepat (beberapa menit dan bertahan lebih dari 10 jam).

2. Derivat etilendiamin

a. Antazolin efek antihistaminnya tidak terlalu kuat tetapi tidak merangsang selaput lendir sehingga cocok digunakan pada pengobatan gejala-gejala alergis pada mata dan hidung.

a.a tripelenamin

digunakan sebagai krem pada gatal-gatal pada alergi terhadap sinar matahari, sengatan serangga dan lain-lain.

a.b Mepirin

derivat metoksi dari tripilennamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feneramin dan fenilpropanolamin terhadap hypiper.

a.c Klemizol

adalah derivat –klor yang hanya digunakan pada salep atau suppositoria antiwasir.

3  3. Derivat provilamin

a. Feniramin

Memiliki daya kerja antihistamin dan meredakan efek batuk yang cukup baik.

a.a Klorfeneramin

adalah derivat klor dengan daya kerja 10x lebih kuat dan dengan derajat toksisitas yang sama.

a.b Deksklorfeneramin

Adalah bentuk dekltronya 2x lebih kuat dari pada bentuk trasemisnya.

a.c Tripolidin

Adalah derivat dengan rantai sisi pirolidin yang daya kerjanya agak kuat. Mulai kerjanya pesat dan bertahan lama sampai 24jam (tablet retard).

4. Derivat piperazin

a. Siklizin

Mulai kerja cepat dan bertahan 4-6 jam. Digunakan sebagai obat antiemetik dan pencegah mabuk jalan.

a.a Homoklorsiklizin

Adalah derivat klor yang bersifat antiserotonin dan digunakan pada pruritus allerigika (gatal-gatal).

b. Sinarizin

Berkhasiat antipusing dan antiemetis dan sering kali digunakan sebagai obat vertigo, telinga berdesing dan pada mabuk jalan. Mulai kerjanya agak cepat, bertahan selama 6-8 jam dengan efek sedatif ringan.

b.a Flunarizin

sebagai antagonis –kalsium, sifat vasorelaksasinya kuat. Digunakn terhadap vertigo dan sebagai obat pencegah migrain.

c. Oksatomida

Memiliki daya kerja antihistamin, antiserotonin, antileokotrien. Memiliki efek menstabilisasi mast cells, stimulasi nafsu makan.

d. Hidroksizin

Sebagai sedatif dan anksiolitis, vasmolitis serta antikolinergis. Sangat efektif pada urtikaria dan gatal-gatal.

d.a Cetirizin

Menghambat migrasi dari granulosit euosinofil, yang berperan pada reaksi alergi lambat. Digunakan pada urticaria dan rinitis atau konjungtivis.

5. Derivat fenotiazin

a. Prometazin

Digunakan pada vertigo dan sebagai sedativum pada batuk dan sukar tidur, terutama untuk anak-anak.

a.a Oksomemazin

Digunakan untuk obat batuk. Daya kerja dan penggunaan sama seperti prometazin.

b. Isotifendil

Bekerja lebih singkat dari prometazin dengan efek sedatif yang lebih ringan.

6. Derivat trisiklis lainnya

a. Sifroheptadin

Lama kerjanya 4-6 jam, daya antikolinergisnya ringan. Untuk pasien yang nafsu makan kurang dan kurus.

b. Pizotifen

Berkhasiat antihistamin dan antiseroton. Sebagi stimulan nafsu makan, terapi interval migrain dan obat-obat migrain.

b.a Ketotifen

obat ini digunakan sebagi obat pencegah serangan asam.

b.b Kloratadin

Digunakan pada rhinitis dan konjungtivitis alergis juga pada urtikaria kronis.

c. Azelastin

Berdaya antihistamin, antileukotrien dan antiserotonin juga menstanilisir mast cells.

7. Obat generasi kedua

a. Terfenadin

a.a Fexsofenadin

Adalah suatu metabolit aktif dari terfenadin yang tidak perlu aktifasi.

b. Astemizol

Efek sampingnya kurang lebih sama dengan terfenadin.

c. Lefocabastin

Hanya digunakan topikal pada tetes mata dan spray hidung.

c.a Ebastin

sebagi prodrug dalam hati diubah menjadi zat aktif carebastin. Digunakan pada ringitis alergis kronis dengan efektifitas sama seperti astemizol.

8. Lain-lain

a. Mebhidrolin

Digunakan pada pruritus

b. Dimentinden

Digunakan terhadap pruritus.

c. Fortikorsteroid

Mengurangi reaksi alergi. Melewan peradangan dan mengurangi pembentukan mediator-mediator. Secara lokal digunakan pada asma dan hypiper, terhadap radang mata, terhadap gangguan kulit. Secara sistemik digunakan pada anafilaksis, kejang bronchi karena reaksi alergi dan status asthamticus.

d. Natrium kromoglikat

Zat ini bukan merupakn suatu antihistamin tetapi karena khasiat profilaksisnya terhadap hyfever.

d.a Nedokromil

Senyawa kuinolin dengan khsiat sama dengan kromoglikat. Digunakan untuk prevensi serangan asma, juga yang dipropokasi oleh pengeluaran tenaga.

FENOTIAZIN

Fenotiazin adalah antagonis dopamin dan bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Obat ini dipakai untuk profilaksis dan terapi mual dan muntah akibat penyakit neoplasia, pasca radiasi, dan muntah pasca penggunaan obat opioid, anestesia umum, dan sitotoksik. Efek sedasi proklorperazin, ferfenazin, dan trifluoperazin lebih rendah dibanding klorpromazin.

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut: propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, seperti skizoprenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kronis. Banyak turunan fenotiazin mempunyai aktivitas antiemetic, simpatolitik, atau antikolinergik. Turunan fenotiazin juga mengadakan potensiasi dengan obat-obatan sedative-hipnotika, analgetika narkotik atau anastesia sistemik.

Penggunaan dosis tinggi menimbulkan efek samping berupa gejala ekstrapiramidal dengan efek seperti pada penyakit Parkinson. Penggunaan jangka panjang menimbulkan hipotensi, agranulositosis, dermatitis, penyakit kuning, perubahan mata dan kulit serta sensitive terhadap cahaya.

Struktur turunan fenotiazin dengan rantai samping aminoalkil :

                        

          Hubungan struktur dan aktivitas

1. Gugus pada R2 dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dantidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya.Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktivitas.Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarikelektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyaiaktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal.Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitastranquilizer. 
2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkanaktivitas tranquilizer. 
3. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkanaktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dananti-Parkinson lebih dominan. 
4. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitasfarmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optisaktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro. 
5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil ataudimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akanmenghilangkan aktivitas tranquilizer. 
6. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besardari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halanganruang. 
7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkanaktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal. 
8. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus-CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas. 
9. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalamlemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehinggamenghilangkan aktivitas tranquilizer. 
10. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat.

Referensi:

Ganis S.G, Setiabudy R, Suiyatna. F.D. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Tjay T. H dan Rahardja K. 2002. Obat-obat Penting dan Khasiat, Penggunaan dan Efek Sampingnya. Jakarta: PT Elex Media Komputindo.

Pertanyaan :

1.Berapa dosis prometazin yang dianjurkan untuk anak-anak ?

2.Apa saja efek samping antagonis histamin H-1?

3.Apakah antihistamin dapat dikombinasikan lebih dari 1 obat?

4.Bagaimana mekanisme antihistamin dalam mengatasi alergi ?

5.Apakah anak usia dibawah 10 tahun dapat menggunakan obat fenotiazin ?
6.Bagaimana proses terjadinya inflamasi ?
7.Apa yang menyebabkan lepas nya histamin ?
8.mengapa golongan fenotiazin memiliki efek sedasi ?